Ионные жидкости (ИЖ) на основе имидазолов находят различное применение в органическом синтезе, катализе, биохимических процессах. В данной работе рассматривается возможность использования ИЖ для синтеза гидразидов фосфорилуксусных кислот (ГФУК), которые получают по реакции Арбузова, представляющей собой в классическом варианте взаимодействие триалкилфосфитов с алкилгалогенидами. Способность ионных жидкостей повышать нуклеофильность эфиров трехвалентного фосфора позволяет активировать реакцию Арбузова с алкилгалогенидами. В качестве объекта синтеза выбран гидразид фосфорилуксусной кислоты - Фосеназид, нейротропная активность которого не связана с угнетением холинстеразы. Препарат Фосеназид разрешен в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства. Общий алгоритм синтеза представляет собой следующие стадии: исходный дифенилхлорфосфин взаимодействует с этиловым спиртом в присутствии имидазола (im) или 1-метилимидазола (mim) с образованием дифенил(О-этил)фосфинита. Хлористый водород, который выделяется в процессе реакции, взаимодействует с гетероциклами с образованием ИЖ - хлорида имидазолия ([Him]+Сl-) или хлорида 1-метилимидазолия ([Hmim]+Сl-). Далее к реакционной смеси добавляли алкилирующие реагенты. В качестве алкилгалогенидов исследовались: гидразид монохлоруксусной кислоты (ГМХУК), гидразид монобромуксусной кислоты (ГМБУК), этиловый эфир монобромуксусной кислоты (ЭЭМБУК). Гидразиды галогенкарбоновых кислот в качестве галогеналкилов в реакции Арбузова исследовались впервые. Весь процесс протекает без выделения промежуточных продуктов реакции. В качестве среды реакционной смеси использовались следующие варианты: без растворителя, диметилсульфоксид, хлористый метилен. Было найдено, что: при проведении реакции с ГМХУК или ГМБУК без растворителя, не зависимо от ИЖ ([Him]+Сl-) или ([Hmim]+Сl-), в качестве основного продукта реакции образуется хлоргидрат Фосеназида; при проведении реакции в ДМСО с ГМБУК в качестве алкилирующего реагента и [Hmim]+Сl- как ИЖ в качестве основного продукта реакции образуется Фосеназид; при проведении реакции в хлористом метилене с ГМБУК в качестве алкилирующего реагента и [Hmim]+Сl- как ИЖ в качестве основного продукта реакции образуется Фосеназид. Показана синтетическая возможность использования имидазолиевых ИЖ, гидразидов и эфиров галогенкарбоновых кислот в реакции Арбузова для получения Фосеназида и его хлоргидрата.
Ionic liquids based on imidazoles find various applications in organic synthesis, catalysis, and biochemical processes. In this paper, the possibility of using IL for the synthesis of phosphorylacetic acid hydrazides, which are obtained by the Arbuzov reaction, which in the classical version is the interaction of trialkyl phosphites with alkyl halides, is considered. The ability of ionic liquids to increase the nucleophilicity of trivalent phosphorus esters makes it possible to activate the reaction of Arbuzov with alkyl halides. Phosphorylacetic acid hydrazide - Phosenazide, whose neurotropic activity is not associated with cholinesterase inhibition, was chosen as the object of synthesis. The drug Phosenazide is allowed as a tranquilizer and anti-alcohol agent. The general synthesis algorithm consists of the following stages: the initial diphenyl chlorophosphine interacts with ethyl alcohol in the presence of imidazole (im) or 1-methylimidazole (mim) to form diphenyl(O-ethyl)phosphinite. Hydrogen chloride, which is released during the reaction, interacts with heterocycles to form imidazolium chloride ([Him]+Cl-) or 1-methylimidazolium chloride ([Hmim]+Cl-). Next, alkylating reagents were added to the reaction mixture. The following alkyl halides were studied: monochloroacetic acid hydrazide (MCAAH), monobromacetic acid hydrazide (MBAAH), ethyl ether of monobromacetic acid (EEMBAA). The hydrazides of halocarboxylic acids as haloalkyl in the Arbuzov reaction were studied for the first time. The whole process proceeds without the release of intermediate reaction products. The following variants were used as the medium of the reaction mixture: solvent-free, dimethyl sulfoxide, methylene chloride. It was found that: when conducting a reaction with DMSO or MBAAH without a solvent, regardless of the IL ([Him]+Cl-) or ([Hmim]+Cl-), Phosphenazide hydrochloride is formed as the main reaction product; when conducting a reaction in DMSO with MBAAH as an alkylating reagent and [Hmim]+Cl- as IL, Phosenazide is formed as the main product of the reaction; during the reaction in methylene chloride with MBAAH as an alkylating reagent and [Hmim]+Cl- as IL, Phosenazide is formed as the main reaction product. The synthetic possibility of using imidazolium ions, hydrazides and halocarboxylic acid esters in the Arbuzov reaction to obtain Phosenazide and its hydrochloride is shown.